每经记者 陈星 林姿辰 每经编辑 张海妮
为了让仿制药和原研药在质量和疗效上“肩并肩”，8年前，中国打响了仿制药一致性评价的“战役”。从2016年政策落地，到2017年首个成果诞生，再到成为药品集采的入场券，一致性评价为中国医药市场注入的活力在业内有目共睹。
1月24日在网络文章《仿制药一致性评价大量数据雷同》中，作者对部分药品一致性评价数据雷同提出质疑。国家药监局药审中心及时发布《更正说明》，表示数据雷同系编辑错误导致，第一时间在中心网站对错误信息进行更正。
但是大多数人还是不了解一致性评价：一致性试验怎么做？怎样才算一致性？仿制药是不是不如原研药？几分钱的仿制药敢吃吗？
中国仿制药一致性评价的起点可以追溯到多年前。2015年7月22日是一道分水岭——一系列药监改革中的“7·22临床核查风暴”拉开大幕。中国药品监督管理局对1622个药品注册申请展开大规模临床试验数据核查。这次核查推动了行业整顿和药品审评审批制度改革，成为中国药品监管和世界最高标准接轨的关键一步。
2015年8月，《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》重新定义了仿制药，明确要求仿制药必须与原研药在质量和疗效上保持一致。一致性评价的最大变化就是增加生物等效性试验（BE）的评价，来判断仿制药与原研药在体内的吸收过程是否相似。
在此以前，化药审批流程相对简洁，主要围绕药品的成分、剂型、质量标准等方面进行审核，对于仿制药与原研药在体内生物等效性方面的要求相对宽松，这也导致市场上部分仿制药虽然成分相同但临床效果可能存在差异。
2016年3月，《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》正式拉开了国内仿制药一致性评价的序幕。
作为药物分析与质量研究的科研人员，张明（化名）亲身经历了这一过程。自2016年起，药监局要求有参比制剂的有文号的药品，都要按照“原研一致”进行研究，同时按照一致性评价的技术要求，对仿制药进行审批注册。
通过一致性评价，成为药品上市、参与集采的基础门槛。为了通过一致性评价，企业投入了大量研发资金。从参与主体看，CRO（医药研发外包公司）是开展主体，只有少数头部仿制药企业将这份工作交给自有研究院。
张明记得，当时做一个品种的一致性评价的成本很高，大部分发生在BE上。
与囊括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、受试者数量动辄成百上千的创新药临床试验不同，BE试验通常在几十名健康志愿者中进行，主要关注药代动力学参数，如血浆中的药物浓度和时间曲线，以比较仿制药与原研药在体内的吸收速度和程度是否具有统计学上的等效性。
作为检验仿制药与原研药是否一致的最终环节，BE试验的速度和成功率均高过创新药临床试验，但也只是仿制药一致性评价的一部分，仿制药的研发基于“质量源于设计”的理念，采用逆向工程对原研药进行解析，开展处方工艺筛选及优化，制定不低于原研药的质量标准。
因此，前期的药学研究才是关键。张明形象地比喻道：“就像蒸馒头一样，你要做成跟人家一样，要用什么样的面粉，甚至什么产地的麦子，颗粒度多少，湿度多少，加什么发酵粉⋯⋯这些都要做成一样，所以需要很多不断尝试和调配的过程。”
2017年左右，仿制药一致性评价工作进入高峰期，而且还有了“三年不过评就关门，三家过评就集采”的说法。同年8月，第一个通过一致性评价的仿制药获批上市，国内企业做出了能够替代原研药的药品，跨国公司感到“狼真的来了”。
一转眼，一致性评价政策推新进入第九个年头，但自去年以来，院内越来越多进口药被“平替”后，关于仿制药的效果讨论一直没有中断过。在此次“一致性评价数据雷同”乌龙事件之前，上海市部分政协委员也曾反映集采药品质量参差不齐、药效不稳定等情况。经过一致性评价且成为集采药品的仿制药，其药效一定不如进口的原研药吗？
其实，公众对于“一致性评价”的理解，与审评制度本身可能存在一定的偏差。在很多人的认知里，“一致性”就等同于“一模一样”，但实际情况呢？
1月25日，长期研究医药政策与法规、药品注册审评审批与市场准入制度的学者章玥（化名）对《每日经济新闻》记者表示，一致性评价并非我国特有。这种药物评价方式是为了让仿制药在申请上市过程中，减少临床试验的投入，而直接跟已经上市的原研药进行比较，只要达到一定的置信区间，就称之为符合一致性评价的标准。以美国为例，也有类似的方式，被称为“简易申请”，通过这种方式申请上市的药物可以提交比原研药少的临床试验数据。
章玥特别提醒，有两点值得重点强调：其一，无论是一致性评价还是简易申请，符合标准的药物不代表与原研药“一模一样”，它可能药效差于原研药，也可能优于原研药，总之只要数据符合置信区间，即视为通过了一致性评价。其二，过了专利保护期的原研药会将专利数据公开以供仿制，但在制剂过程中也有未公开及可不公开的工艺技术。因此，即使仿制药用于一致性评价的体内、体外试验数据处于置信区间，也不代表通过一致性评价的仿制药在临床实践中的质量、疗效与原研药完全一致。
章玥进一步以成熟医药市场举例：仿制药上市后，也会有持续的研究以验证仿制药的药效是否达到标准，因此一致性评价更应该是一个持续研究、持续认知的过程，而非仿制药上市的一道“门槛”，跨过之后就万事大吉。
在2015年“7·22临床核查风暴”之后，一致性评价工作于2016年正式启动。2017年，中国加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），新药与仿制药的质量监管与注册审评机制双双进入新阶段。多位受访者也在本次采访中对《每日经济新闻》记者表示，不能因为单一事件就否认一致性评价对中国仿制药发展的重要意义。
“不管是从国家政策，还是医药体系建设（的角度），一致性评价都是一个必需的过程。经过这个过程的整顿以后，国内的仿制药研发才步入了正轨。”
张明认为，一致性评价和国家组织药品集采看似是“两条腿走路”，但二者关联紧密，前者是企业参加后者的门票——根据《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》，挂网药品通过一致性评价的仿制药数量超过3个的，在确保供应的前提下，集中带量采购不再选用未通过一致性评价的产品。
而且，仿制药一致性评价不仅对中国药品市场的发展是一个积极信号，在国际上也是如此。以美国为例，1970年，FDA正式宣布，任何一种上市药品，如果属于原创药，必须以原创药程序（NDA）重新申报批准。如果属于类似原创药（仿制药），必须按简化原创药程序（ANDA）重新申报批准；同时要求仿制药公司必须出示生产企业符合GMP（产品生产质量管理规范）要求的证据，由此证明仿制药和原创药具有相同的疗效和安全性。这一决定彻底规范了美国医药市场杂乱无章的局面，促使美国医药市场健康、有序发展。
公开数据显示，2023年，美国大约有50亿个处方，其中45亿个为仿制药，占比90%，仿制药的销售额仅占10%（约600亿美元）。而在第十批国家组织药品集中带量采购中，20家外企的33款原研药全部未中标。据行业媒体“医趋势”统计，本次国采产品平均降价70%，部分抗感染药物及止痛药降价超80%。
如今，有人把原因归咎于集采低价竞争，认为“便宜无好货”、没有利润导致企业生产质量不过关的药品。仿制药的中标价格那么低，合理吗？
对此，张明认为无需纠结。在他看来，以药监局为代表的权威部门要做的就是多部门联合巡查：质量到底如何？
《每日经济新闻》记者注意到，今年1月2日，国家医保局相关负责人也曾对媒体表示，在国内网络药店平台上，阿司匹林肠溶片仿制药零售价最低也是3分钱；在美国购物网站上，该药325mg规格的仿制药最低仅1美分，折合成国内的100mg规格，国内外零售价与集采中选价相当。若一家企业价格低，可能是个别企业竞争策略或恶意低价，但包括头部药企在内的“第一集团”都报出类似价格，各方应尊重市场竞争的结果，而非仅凭主观臆测去“感觉”价高或者价低。
实际上，对已上市药物的上市后研究，相关部门提倡已久，但囿于医疗机构资源紧张、临床医生精力有限、医药企业缺乏主动意愿等原因，对药物上市后的研究实际开展得并不多。部分对药物上市后的研究也主要集中在新药上市后的适应症拓展，对仿制药的上市后研究更是相对空白。
章玥提及，在成熟医药市场，在仿制药上市后，也会有持续的研究以验证仿制药的药效是否达到标准，因此对仿制药的评价更应该是一个持续研究、持续认知的过程。但目前我国进行的上市后评价，主要集中在安全性层面，而针对疗效的上市后研究相对缺乏。
据了解，我国早在1999年就建立了药品不良反应监测机制。此外，现行的药品管理法明确规定：国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。但以上制度与法规，均是针对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。而对于药效的监测、评估、控制等则相对空白。
“正是因为具有统计学意义的上市后药效研究相对缺乏，所以近期‘血压不降、麻药不麻、泻药不泻’的说法才引发了广泛讨论。实际上不管是学术界还是临床举行各种会议时，我们常听到对相关现象的讨论，但目前仍没有一组具有统计学意义的数据去支撑这种现象，也就缺失了进一步讨论和验证的空间。”章玥补充称，“另一方面，药品真正上市前很多认知是受限的，只能在上市后去真实世界中做临床研究。对于监管机构而言，需要去补足仿制药上市后的系统性研究，用科学的数据代替零散的现象，进而验证仿制药是否达到了药效的一致性。”
此外，虽然我国目前已经建立了关于反应药品不良反应的通道，但对于药物上市后的药效反馈，却面临着渠道的空白。章玥认为，应当在现有的监管机构信息化系统中开辟出一个专门通道，让临床医生有反馈药效异常的渠道，将个体零散的异常现象搜集起来，由监管部门进行系统性研判和分析，才能避免“真实异常被忽略、个别异常被放大”的误判。
封面图片来源：每经记者 梁枭 摄（资料图）
还没有评论，来说两句吧...